Artículo Comentado

Comentario Editorial:

Hugo F. Londero MD, FSCAI
Jefe del Servicio de Hemodinamia e Intervenciones por Cateterismo
Sanatorio Allende, Córdoba - Argentina
Director del Comité de Educación-ProEducar

Introducción: La enfermedad ateroesclerótica de los Puentes de Vena Safena (SVG) es un problema frecuente no completamente resuelto. Diez años después de una cirugía de revascularización aproximadamente el 40% de los SVG están ocluidos y el 50% ha desarrollado lesiones ateroescleróticas significativas. La re-operación como tratamiento tiene mayor morbilidad y mortalidad que la primer cirugía. Las Intervenciones Coronarias Percutaneas (PCI) son una alternativa aceptada. Sin embargo la angioplastía de los SVG tiene una incidencia aumentada de complicaciones hospitalarias y alejadas en relación a los procedimientos sobre arterias nativas. La embolización distal y el síndrome de flujo lento o ausencia de flujo son la mayor causa de complicaciones hospitalarias (Infarto Agudo de Miocardio y Muerte). La re-estenosis es la principal causa de complicaciones tardías o Eventos Cardíacos Mayores ( MACE: Necesidad de Nueva Revascularización, Infarto de Miocardio y Muerte).

La técnica actualmente aceptada para las PCI de SVG establece el uso de sistema de protección distal (filtro o balón oclusor), para prevenir la embolización, y de stents cubriendo el sitio de obstrucción crítica y la extensión proximal y distal de la placa para prevenir la re-estenosis, la oclusión aguda y la embolización distal. Estas dos medidas han logrado disminuir significativamente las complicaciones hospitalarias pero la necesidad de nueva revascularización a corto y mediano plazo continúa siendo un problema no resuelto.

La utilización de stents con liberación local de drogas (DES) podría ser una solución racional para prevenir la re-estenosis. Sin embargo la seguridad y eficacia de la utilización de DES en la PCI de SVG no está demostrada y su uso se hace por fuera de las indicaciones probadas ("off label" usando un americanismo aceptado). Por otra parte la polémica desarrollada en torno al fenómeno de la trombosis tardía de los DES obliga a una observación mas rigurosa de las complicaciones a largo plazo antes de aceptar su aplicación.

Comentario: El estudio de Bansal y col. (1), motivo de este comentario, "examina la evolución a largo plazo de pacientes con enfermedad de SVG que recibieron PCI con implante de DES o stents convencionales (BMS)".
Se trata de un estudio retrospectivo, no randomizado, realizado en una sola institución, que incluyó 109 pacientes consecutivos, con lesiones de SVG tratados con angioplastía con implante de stents (37 DES y 72 BMS), en el término de dos años y que fueron seguidos por tres años (33 meses).
Los resultados mostraron una alta incidencia de MACE (Global 49%: DES 46% - BMS 50%), Revascularización del Vaso Tratado (Global 39%: DES 35% - BMS 42%) y re-estenosis (Global 33%: DES 30% - BMS 35%). Las diferencias entre DES y BMS no resultaron significativas para ninguno de estos indicadores.
Los autores concluyen que en la evolución a tres años "no hay superioridad de los DES sobre los BMS para las PCI en SVG," y puntualizan "una preocupación por la posibilidad de una incidencia mayor de eventos tardíos cuando se utilizan DES" (esta preocupación no está respaldada por los resultados del estudio).

Cuando se pondera la importancia de un estudio para establecer Guías de Tratamiento y para influir en la práctica del intervencionismo es muy importante considerar la metodología.

El estudio de Bansal y col. es un estudio retrospectivo que compara dos grupos no randomizados. Es difícil comparar grupos cuando no se conoce el criterio de selección. La adjudicación a uno u otro tipo de stent (DES o BMS) puede ser fruto del azar o responder a distintos criterios anatómicos. Está bien establecido que la anatomía de las obstrucciones es determinante de la incidencia de restenosis, por lo tanto los resultados de la comparación entre grupos tienen poco peso si los grupos no son semejantes.
El estudio fue realizado en un solo centro y por dos operadores. Los estudios multi-céntricos y por múltiples operadores balacean las diferencias entre centros y la experiencia de los intervencionistas haciendo los resultados mas cercanos al "mundo real". Por otra parte en el centro en cuestión se realizaron 508 PCI en dos años con un promedio de 254 procedimientos por año. Las Guías del ACC y la AHA para PCI consideran los centros que hacen entre 200 y 400 procedimientos por año "centros de bajo volumen" lo que puede influir en los resultados. Llama la atención que sobre 509 procedimientos 109 (21%) fueron intervenciones sobre Puentes de Vena Safena (incidencia habitual ±10%).
Aparentemente los pacientes no fueron re-estudiados angiográficamente en forma sistemática (los autores solo mencionan que "un número relativamente pequeño de pacientes tenían follow up angiográfico") por lo que la incidencia de re-estenosis reportada (33%) tiene escaso valor.

Al aplicar en nuestra práctica los resultados del estudio de Bansal y col. debemos tener en cuenta estas deficiencias en la metodología y ponderarlos con los resultados de otros estudios.

Estudios RRISC y DELAYED RRISC: El estudio RRISC (Reduction of Restenosis In Saphenous vein grafts with Cypher sirolimus eluting stent) (2) es un estudio randomizado, doble ciego, no patrocinado por la industria, realizado en un único centro y diseñado para "establecer si el uso de DES con liberación local de Sirolimus (SES) en comparación con los BMS mejora la evolución clínica de los pacientes con enfermedad de los SVG". El estudio incluyó en 14 meses 75 pacientes con 96 lesiones en 80 SVG.
Los criterios de selección fueron estrictos y la rigurosa metodología de estudio incluyó el seguimiento clínico y el re-estudio angiográfico y con IVUS sistemático a seis meses. Se utilizaron 114 stents (54 BMS y 60 SES).
La pérdida luminal tardía (late loss) y todos los puntos finales secundarios de la angiografía y el IVUS resultaron a favor del uso de SES (Pérdida Luminal del Segmento: BMS 0.70±0.61 - SES 0,40±0.51 p=0.015; Re-estenosis del segmento tratado: BMS 32.6% - SES 13.6% p=0.031). El seguimiento clínico no mostró diferencias en la fase hospitalaria ni en la incidencia de MACE acumulados a 6 meses.
La revascularización del vaso tratado (TVR) y la lesión blanco resultó significativamente menor para SES (TVR: BMS 24.5% vs SES 4.3% p=0.005). (El poder estadístico no fue previsto para estudiar diferencias entre los parámetros clínicos).

Los autores concluyen que "a diferencia de los BMS el uso de stents con liberación local de Sirolimus reduce significativamente la pérdida angiográfica tardía". Puntualizan además que "esta reducción se asocia con una reducción en la re-estenosis binaria y la necesidad de repetir la revascularización de la lesión y el vaso blanco".
Al ponderar el valor de los resultados de este estudio debemos destacar la metodología sumamente estricta y tener en cuenta algunas limitaciones como son el tamaño de la muestra y el haber sido llevado a cabo en un solo centro. Consideramos que el estudio RRISC aporta clara y fuerte evidencia que los SES disminuyen la proliferación intra-stent en los primeros seis meses post-implante en SVG. Este poder de los SES se debería traducir en menor incidencia de fenómenos secundarios, como la re-estenosis y los eventos cardíacos mayores, en la evolución a corto y largo plazo. Sin embargo estas propiedades deben ser comprobadas por estudios clínicos diseñados con ese objetivo.

En base a esta limitación y a la polémica desarrollada en torno al fenómeno de la trombosis tardía de los DES los autores del estudio RRISC decidieron hacer el seguimiento clínico a tres años de los pacientes enrolados originalmente en este estudio (DELAYED RRISC). El punto final primario fue mortalidad de cualquier causa y los puntos secundarios fueron MACE, todos los infartos no fatales y la revascularización del vaso tratado (RVT). Los pacientes tratados con SES fueron 38 y con BMS 37. El seguimiento promedio fue de 32 meses con una mortalidad del 29% para SES. En el grupo de BMS no hubo muertes (p<0.001). La incidencia de infarto y revascularización del vaso tratado no fue diferente. Una mayor tendencia a RVT después de los 6 meses en el grupo SES neutralizó la mayor incidencia de revascularización durante los primeros 6 meses en el grupo BMS.
Los autores concluyen que "el uso de BMS se asocia con una menor mortalidad a largo plazo en relación al uso de SES. La reducción en la necesidad de nueva revascularización observada con el uso de SES en los 6 primeros meses se pierde cuando los pacientes son seguidos a largo plazo".
Este estudio tiene limitaciones que deben ser consideradas al juzgar su valor como evidencia. La primera limitación es que el estudio RRISC fue diseñado para comparar un parámetro continuo (pérdida luminar tardía) en un plazo de seis meses. El DELAYED RRISC analiza un parámetro discreto (mortalidad) en la evolución alejada. Estos objetivos establecen importantes diferencias en el poder estadístico de la muestra y en los parámetros a tener en cuenta en el análisis.
El ponderar el valor del estudio DELAYED RRISC en la práctica debemos aceptar la evidencia aportada en relación a un aumento de la mortalidad tardía con el uso de DES en SVG. Sin embargo debido al número pequeño de pacientes incluidos este resultado puede tener importantes desviaciones estadísticas que hacen necesarios nuevos ensayos diseñados especialmente.

Otros estudios: No existen otros estudios que comparen la evolución a mas de un año entre SVG tratados con DES vs. BMS. Entre los que consideran la evolución a mediano plazo podemos mencionar:
- Chu WW y col. (4) estudiaron la evolución a 1 año de 48 pacientes tratados con SES comparándola con 57 pacientes tratados con BMS (no randomizado). No observaron diferencias significativas en la incidencia de eventos clínicos.
- Lee MS y col. (5) estudiaron la evolución de 139 pacientes con SVG tratados con DES y 84 tratados con BMS (no randomizado) a un promedio de 9.1 ± 2.1 meses. El uso de DES se asoció con menor incidencia de muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización del vaso tratado.
- Ellis SG y col. (6) compararon la evolución a un año de 350 pacientes tratados con SES y BMS (los grupos fueron "macheados"). El uso de SES produjo una reducción modesta de la incidencia de revascularización de la lesión tratada sin incremento aparente del riesgo.
- Ge L y col (7) evaluaron la evolución clínica y angiográfica a 6 meses de 61 pacientes consecutivos con implante de DES y 89 pacientes consecutivos tratados con BMS en los 24 meses previos. La incidencia de MACE, Re-estenosis y revascularización del vaso tratado a 6 meses fue menor en el grupo DES. No hubo diferencias en los MACE en la fase hospitalaria.
- El Registro multi-céntrico SAGA (8) incluyó retrospectivamente 175 pacientes tratados con BMS y prospectivamente 175 pacientes tratados con SES (los grupos fueron "macheados" para múltiples parámetros). La revascularización del vaso y la lesión tratados y la re-estenosis binaria no resultaron significativamente diferentes. Hubo una tendencia a mejores resultados con SES, que probablemente no resultó estadísticamente significativa por el bajo número de casos incluidos.

Conclusiones: Existen evidencias que el uso de DES en el tratamiento de los SVG reduce la proliferación de tejido intra-stent en el mediano plazo (un año). Sin embargo no existen claras evidencias que este fenómeno se asocie con una menor incidencia de los eventos clínicos secundarios (Muerte, infarto de miocardio y revascularización de la lesión tratada).
El estudio de Bansal y col., motivo de este comentario y el estudio DELAYED RRISC, que consideraron la evolución clínica alejada (tres años) muestran resultados contradictorios. El primero concluye que los DES no muestran ventajas sobre los BMS en la evolución a tres años y el segundo que el uso de SES se asocia con mayor mortalidad en el seguimiento alejado.
La enfermedad ateroesclerótica de los SVG constituye una entidad compleja. Las lesiones de la vena tienen características propias: en el cuerpo de la vena la enfermedad es difusa y exuberante, la, el material ateroesclerótico es frágil y se desprende fácilmente, la trombogenicidad y el contenido trombótico son altos y la vasa vassorum está ausente o es escasa. De la misma forma en la re-estenosis después del implante de stents se combinan la hiperplasia celular, la progresión de la ateroesclerosis, la reacción inflamatoria local al stent y la trombosis. En la evolución alejada post PCI (mas de seis meses) la progresión de lesiones moderadas asociadas juega un rol importante en la aparición de nuevos síntomas y en la necesidad de nueva revascularización. S Ellis y col (9) observaron que después de 12 meses del tratamiento inicial el 46% de los eventos corresponden a la progresión de lesiones no tratadas.
Todas estas observaciones y la evidencia disponible hacen que en la actualidad debamos ser cautelosos en la indicación de DES para el tratamiento de lesiones de los puentes de vena safena.
En nuestra práctica indicamos DES en SVG solamente en venas de mediano a pequeño calibre con lesiones localizadas, con el resto de la vena de aspecto sano, o en casos de restenosis intra-stent. Consideramos la indicación de uno o múltiples DES en pacientes altamente dependientes de la permeabilidad del graft venoso (única arteria permeable). En la enfermedad difusa de la vena preferimos utilizar múltiples BMS balón expandibles cubriendo todo el segmento enfermo. En estos casos prevenimos al enfermo y al cardiólogo clínico de la alta recurrencia y la necesidad de un seguimiento estricto y frecuente con alta posibilidad de múltiples intervenciones subsecuentes.

Bibliografía:

1. Bansal D, Muppidi R, Singla S, Sukhija R, Zarich S, Metha J y Sachdeva R. Percutaneous Intervention on the Saphenous Vein Graft-Long Term Outcomes. Cath Cardiovasc Inter. 2008; 71:58-61;
2. Vermeersch P, Agostini P, Verheye S, Van den Heuvel P, Convens C, Bruining N, Van den Branden F, Van Langenhove G. Randomized Double-Blind Comparison of Sirolimus-Eluting Stent Versus Bare-Metal Stent Implantation in Disease Saphenous Vein Grafts - RRISC trial. J Am Coll Cardiol 2006; 2423-31;
3. Vermeersch P, Agostini P, Verheye S, Van den Heuvel P, Convens C, Van den Branden F, Van Langenhove G for the DELAYED RRISC investigators. Sirolimus-Eluting Stents Versus Bare-Metal Stents in Diseased Saphenous Vein Grafts. J Am Coll Cardiol 2007; 50:261-7;
4. Chu W, Rha S, Kuchulakanti P, Cheneau E, Torguson R, Pinnow E, Alexieva-Fournadjiev J, Richard A, Satler L, Kent K, Lindsay J, Waksman R. Efficacy of Sirolimus-Eluting Stents Compared with Bare Metal Stents for Saphenous Vein Graft Intervention. Am J Cardiol 2006; 97:34-7;
5. Lee M, Shah A, Aragon J, Jamali A, Dohad S, Kar S, Makkar R. Drug-Eluting Stenting is Superior to Bare Metal Stenting in Saphenous Vein Grafts. Cath Cardiovasc Inter. 2005; 66:507-11;
6. Ellis S, Kandzari D, Kereiakes D, Pcihard A, Huber K, Resnic F, Yakubov S, Callahan K, Borgman M, Cohen S. Utility of Sirolimus-Eluting Cypher Stents to Reduce 12-month Target Vessel Revascularization in Saphenous Vein Graft Stenosis: Results of a Multicenter 350-patients Case-control Study. J Invasive Cardiol. 2007; 19:410-1;
7. Ge L, Sangiorgi G, Chieffo A, Meizi G, Cosgrave J, MontorfanoM, Michev I, Airoldi F, Carlino M, Corvaja N, Colombo A. Treatment of Saphenous Vein Graft Lesions with Drug-Eluting Stents: Immediate and Midterm Evolution. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:989-94;
8. Ellis S.et al. SAGA Registry, TCT 2006;
9. Ellis S, Brener S, DeLuca S, Murat Tuzco E, Raymond R, Whitlow P, Topol E. Late Myocardial Ischemic Events Alter Saphenous Vein Graft Intervention-Importance of Initially "Nonsignigicant" Vein Graft Lesions. Am J Cardiol 1997; 79:1460-4;