ArtÍculos comentados

Efectividad y Seguridad de los Stents Farmacológicos en Ontario
N Engl JMed 2007; 357:1393-402
Autores: Tu JV, Bowen J, Chiu M, et al.
Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ont, Canada.


En este interesante estudio los autores parearon 7.502 pacientes tratados con stents farmacológicos y no farmacológicos entre los años de 2003 y 2005 en la provincia de Ontario, en Canadá. A pesar de los diferentes perfiles de complejidad clínica y angiográfica entre los dos grupos (pacientes tratados con stents farmacológicos eran más complejos tanto del punto de vista clínico como angiográfico, con mayor número de diabéticos, lesiones más extensas, acometimiento multiarterial más frecuente, etc), fue posible comparar los dos instrumentales a través de un modelo estadístico con escore de propensión. Terapia antiplaquetaria doble (aspirina + clopidogrel) fue provista gratuitamente por el gobierno de la provincia por un período mínimo de un año. Los pacientes fueron acompañados clínicamente por hasta tres años y las principales conclusiones del estudio fueron:

1) El uso rutinario de stents farmacológicos redujo de manera indiscutible la necesidad de nuevo procedimiento de revascularización de la lesión blanco (reestenosis) cuando comparados a los stents no farmacológicos (7,4% vs. 10,7%, p<0,001), especialmente entre pacientes que presentaban dos o tres factores mayores de riesgo para reestenosis (por ejemplo, diabetes mellitus, vasos de calibre < 3,0mm, lesiones > 20mm en extensión). Pero este beneficio no fue observado entre pacientes considerados de bajo riesgo para reestenosis;

2) Al final del período de acompañamiento, la tasa de mortalidad fue marcadamente superior entre los pacientes que recibieron stents no farmacológicos (7,8% vs. 5,5%, p<0,001), al paso que la tasa de infarto del miocardio fue similar entre los dos grupos (5,2% entre los individuos tratados con stents no farmacológicos vs. 5,5% en el grupo que recibió stents farmacológicos, p=0,95);

3) Aunque los autores no hayan reportado las tasas de trombosis de stent en los dos grupos debido a la falta de esta información en la central de datos del gobierno de Ontario, basados en la tasa de infarto del miocardio, que es la principal manifestación de esta temible complicación, fue posible notar que en los primeros seis meses de evolución hubo una superioridad no significativa de infartos en el grupo tratado con stents no farmacológicos, beneficio el cual fue perdido al final de dos años de evolución, cuando los pacientes tratados con stents farmacológicos pasaron a presentar superior (no significativa) tasa de infarto.

Comentarios de Dr. J. Ribamar Costa Jr. y Dr. Alexandre Abizaid

Desde que tuvieron su uso clínico liberado, inicialmente en Europa y América del Sur (2002) y a seguir en Estados Unidos (2003) y Japón (2005), los stents farmacológicos llamados de primera generación, Cypher® (Cordis, Johnson & Johnson) y Taxus® (Boston Scientific Corp.), causaron una revolución en la cardiología intervencionista, suprimiendo de forma sin precedentes la formación de tejido neointimal en el interior de los stents, principal mecanismo de reestenosis después del uso de estas endoprótesis metálicas1,2. Ante resultados preliminares tan alentadores, esta nueva tecnología fue rápidamente incorporada al día a día de los laboratorios de intervención en todo el mundo y tuvo su utilización excedida para situaciones nunca antes testadas en ensayos clínicos controlados, constituyendo el llamado uso “off-label”. La diseminación en el implante de estos nuevos stents trajo la confirmación de su superioridad sobre los antiguos stents sin fármaco en el sentido de reducir la reestenosis en los más diferentes y complejos panoramas (pacientes diabéticos, multiarteriales, vasos finos, lesiones extensas, etc.)3-5. Pero luego fue descubierto que tan potente inhibición en el proceso de reparación endotelial podría, en algunos pacientes, acarrear una respuesta inflamatoria local y por diversos mecanismos (algunos todavía no bien comprendidos) llevar a una tasa de trombosis tardía (después de un mes del procedimiento) y muy tardía (después de un año del procedimiento), superior a la de los stents no farmacológicos6,7. A partir de entonces, algunos estudios conducidos sin mucho rigor científico o con número insuficiente de pacientes, llegaron a colocar en jaque la seguridad de estos nuevos dispositivos y el costo beneficio de su uso irrestricto8.

Recientemente, grandes registros bien conducidos del punto de vista científico y englobando millares de pacientes con amplio espectro de complejidad clínica y angiográfica vinieron a confirmar que en el “mundo real” el uso de estos nuevos stents no sólo reduce la necesidad de nueva intervención, como también se asocia a tasas de infarto y trombosis semejantes a las descritas despúes de la utilización de stents sin fármaco.

Otro punto que merece consideración especial es el impacto clínico de la reestenosis de los stents. Hasta algunos años atrás se llegó a pensar que la reestenosis sería un proceso “benigno”, una vez que la mayoría de los enfermos que presentaban reobstrucción del stent seguían asintomáticos o con angina estable. Más recientemente, estudios como el Registro de Ontario, el Registro REAL (Itália)9, el Registro Western Denmark10 y el registro STENT11 (EUA) (figura 1) vinieron a demostrar que pacientes que evoluían con aumento en la necesidad de nueva intervención presentaban mayor mortalidad en la evolución de largo plazo, a despecho de tasas semejantes de infarto, trombosis y otras variables pasibles de interferir en la sobrevida post intervención.

En nuestro país, el mayor registro de uso de stents farmacológicos, el DESIRE (Drug-Eluting Stent in Real world), conducido en el Hospital del Corazón, São Paulo, cuenta hoy con 2.081 pacientes tratados exclusivamente con estos nuevos dispositivos y presenta tasa de reestenosis de 3,2% a los cinco años de evolución clínica, con incidencia de óbito cardíaco (2,5%), infarto del miocardio (3,3%) y trombosis de stent (1,6%) considerablemente bajos, confirmando la eficiencia y seguridad de los stents farmacológicos cuando utilizados rutinariamente en la práctica diaria12.

Para finalizar, es importante resaltar que en virtud del conocimiento científico actual, puede ser dicho lo siguiente con respecto a los stents farmacológicos:

1) Su utilización, cuando comparada a la de los stents no farmacológicos, reduce la necesidad de nuevos procedimientos de revascularización de la lesión tratada, independiente del grado de complejidad del paciente o de la obstrucción coronaria. Del punto de vista de costo-efectividad, este beneficio será menor (o incluso inexistirá) cuanto menos complejo sea el caso a ser tratado (vasos de calibre > 3,5mm, lesiones < 20mm en extensión);

2) El implante de stents farmacológicos está asociado a un riesgo mayor de trombosis tardía y muy tardía, siendo calculado un incremento medio de 0,2 a 0,4% de esta complicación por año transcurrido de tratamiento. Sin embargo, no hay evidencias de que esta complicación se traduzca en mayor tasa de infarto o mortalidad en el seguimiento clínico tardío (hasta cuatro años) cuando comparado a los stents no farmacológicos;

3) En lo que se refiere a la mortalidad tardía, aunque la mayoría de los estudios apunte para una igualdad entre los dos tipos de stent, empiezan a surgir algunos indicios de que el stent con fármaco pueda reducir este evento, especialmente en pacientes más complejos donde la reestenosis puede resultar en óbito (por ejemplo, lesión de tronco de coronaria izquierda, multiarteriales diabéticos con disfunción ventricular, etc.).

Referências
1. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M, Colombo A, Schuler G, Barragan P, Guagliumi G, Molnàr F, Falotico R; RAVEL Study Group. Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity Balloon-Expandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002 Jun 6;346(23):1773-80.
2. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, Dudek D, Fort S, Schiele F, Zmudka K, Guagliumi G, Russell ME; TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation. 2003 Aug 19;108(7):788-94.
3. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Schühlen H, von Beckerath N, Ulm K, Wessely R, Dirschinger J, Schömig A; ISAR-DIABETES Study Investigators. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med. 2005 Aug 18;353(7):663-70.
4. Kim YH, Park SW, Lee SW, Park DW, Yun SC, Lee CW, Hong MK, Kim HS, Ko JK, Park JH, Lee JH, Choi SW, Seong IW, Cho YH, Lee NH, Kim JH, Chun KJ, Park SJ; Long-DES-II Study Investigators. Sirolimus-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent for patients with long coronary artery disease. Circulation. 2006 Nov 14;114(20):2148-53.
5. Morice MC, Colombo A, Meier B, Serruys P, Tamburino C, Guagliumi G, Sousa E, Stoll HP; REALITY Trial Investigators. Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Feb 22;295(8):895-904.
6. Cook S, Wenaweser P, Togni M, Billinger M, Morger C, Seiler C, Vogel R, Hess O, Meier B, Windecker S. Incomplete stent apposition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation. Circulation. 2007 May 8;115(18):2426-34.
7. Feres F, Costa JR Jr, Abizaid A. Very late thrombosis after drug-eluting stents. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Jul;68(1):83-8.
8. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindbäck J, Nilsson T, Wallentin L; SCAAR Study Group. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1009-19.
9. Marzocchi A, Saia F, Piovaccari G, Manari A, Aurier E, Benassi A, Cremonesi A, Percoco G, Varani E, Magnavacchi P, Guastaroba P, Grilli R, Maresta A. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registry. Circulation. 2007 Jun 26;115(25):3181-8.
10. Jensen LO, Maeng M, Kaltoft A, Thayssen P, Hansen HH, Bottcher M, Lassen JF, Krussel LR, Rasmussen K, Hansen KN, Pedersen L, Johnsen SP, Soerensen HT, Thuesen L. Stent thrombosis, myocardial infarction, and death after drug-eluting and bare-metal stent coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):463-70.
11. Simonton CA, Brodie B, Cheek B, Krainin F, Metzger C, Hermiller J, Juk S, Duffy P, Humphrey A, Nussbaum M, Laurent S; STENT Group. Comparative clinical outcomes of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents: results from a large prospective multicenter registry--STENT Group. J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 25;50(13):1214-22.
12. Sousa AGMR, Costa Jr. JR, Moreira A, Costa RA, Cano MN, Maldonado GA, Abizaid A, Feres F, Mattos LA, Staico R, Pavanello R, Egito ESB, Sousa JEMR. Evolução Clínica Tardia dos Stents Farmacológicos. Segurança e Eficácia até Cinco Anos do Registro DESIRE. Rev Bras Cardiol Inv. 2007 15(3):221-227.
13. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabaté M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P, Dirksen MT, Cervinka P, Petronio AS, Nordmann AJ, Diem P, Meier B, Zwahlen M, Reichenbach S, Trelle S, Windecker S, Jüni P. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):937-48.

Legenda da Figura 1 - Curva de sobrevida de pacientes tratados con stents farmacológicos vs. no-farmacológicos.
(A) metanálisis de 38 estudios randomizados [18.023 pacientes]13; (B) Registro Western Denmark [12.395 pacientes]; (C) Registro STENT [2.890 pacientes] e; (D) Registro REAL [10.629 pacientes]. Conforme demostrado en estas extensas experiencias, el uso rutinario de stent farmacológico resulta en mortalidad similar o aún inferior al stent no farmacológico.