Artigos comentados

Efetividade e Segurança dos Stents Farmacológicos em Ontário
N Engl JMed 2007; 357:1393-402
Autores: Tu JV, Bowen J, Chiu M, et al.
Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ont, Canada.

Neste interessante estudo os autores parearam 7.502 pacientes tratados com stents farmacológicos e não-farmacológicos entre os anos de 2003 e 2005 na província de Ontário, no Canadá. Apesar dos diferentes perfis de complexidade clínica e angiográfica entre os dois grupos (pacientes tratados com stents farmacológicos eram mais complexos tanto do ponto de vista clínico quanto angiográfico, com maior número de diabéticos, lesões mais longas, acometimento multiarterial mais freqüente, etc), foi possível comparar os dois instrumentais através de um modelo estatístico com escore de propensão. Terapia antiplaquetária dupla (aspirina + clopidogrel) foi fornecida gratuitamente pelo governo da província por um período mínimo de um ano. Os pacientes foram acompanhados clinicamente por até três anos e as principais conclusões do estudo foram:

1) O uso rotineiro de stents farmacológicos reduziu de maneira inconteste a necessidade de novo procedimento de revascularização da lesão-alvo (reestenose) quando comparados aos stents não-farmacológicos (7,4% vs. 10,7%, p<0,001), especialmente entre pacientes que apresentava dois ou três fatores maiores de risco para reestenose (por exemplo, diabetes mellitus, vasos de calibre <3,0mm, lesões >20mm em extensão). Este benefício, porém não foi observado entre pacientes considerados de baixo risco para reestenose;

2) Ao final do período de acompanhamento, a taxa de mortalidade foi marcadamente superior entre os pacientes que receberam stents não-farmacológicos (7,8% vs. 5,5%, p<0,001), ao passo que a taxa de infarto do miocárdio foi similar entre os dois grupos (5,2% entre os indivíduos tratados com stents não-farmacológicos vs. 5,5% no grupo que recebeu stents farmacológicos, p=0,95);

3) Embora os autores não tenham reportado as taxas de trombose de stent nos dois grupos devido a falta desta informação na central de dados do governo de Ontário, baseados na taxa de infarto do miocárdio, que é a principal manifestação desta temível complicação, foi possível notar que nos primeiros seis meses de evolução houve uma superioridade não-significativa de infartos no grupo tratado com stents não-farmacológicos, benefício este perdido ao fim de dois anos de evolução, quando os pacientes tratados com stents farmacológicos passaram a apresentar superior (não-significativa) taxa de infarto.

Comentarios de Dr. J. Ribamar Costa Jr. e Dr. Alexandre Abizaid

Desde que tiveram seu uso clínico liberado, inicialmente na Europa e América do Sul (2002) e a seguir nos Estados Unidos (2003) e Japão (2005), os stents farmacológicos ditos de primeira geração, Cypher® (Cordis, Johnson&Johnson) e Taxus® (Boston Scientific Corp.), causaram uma revolução na cardiologia intervencionista, suprimindo de forma sem precedentes a formação de tecido neointimal no interior dos stents, principal mecanismo de reestenose após o uso destas endopróteses metálicas1,2. Frente a tão encorajadores resultados preliminares, esta nova tecnologia foi rapidamente incorporada ao dia-a-dia dos laboratórios de intervenção em todo o mundo e teve sua utilização extrapolada para situações nunca antes testadas em ensaios clínicos controlados, constituindo o chamado uso “off-label”. A disseminação no implante destes novos stents trouxe a confirmação de sua superioridade sobre os antigos stents sem fármaco no sentido de reduzir a reestenose nos mais diferentes e complexos cenários (pacientes diabéticos, multiarteriais, vasos finos, lesões longas, etc)3-5. Porém, logo se descobriu que tão potente inibição no processo de reparação endotelial poderia, em alguns pacientes, acarretar uma resposta inflamatória local e por diversos mecanismos (alguns ainda não bem compreendidos) levar a uma taxa de trombose tardia (após um mês do procedimento) e muito tardia (após um ano do procedimento), superior a dos stents não-farmacológicos6,7. A partir de então, alguns estudos conduzidos sem muito rigor científico ou com número insuficiente de pacientes, chegaram a colocar em cheque a segurança destes novos dispositivos e o custo-benefício de seu uso irrestrito8.Recentemente, grandes registros bem conduzidos do ponto de vista científico e englobando milhares de pacientes com amplo espectro de complexidade clínica e angiográfica vieram confirmar que no “mundo real” o uso destes novos stents não só reduz a necessidade de nova intervenção, como se associa a taxas de infarto e trombose semelhantes às descritas após utilização de stents sem fármaco.

Outro ponto que merece especial consideração é o impacto clínico da reestenose dos stents. Até alguns anos atrás se chegou a pensar que a reestenose seria um processo “benigno”, uma vez que a maioria dos doentes que apresentavam reobstrução do stent cursavam assintomáticos ou com angina estável. Mais recentemente, estudos como o Registro de Ontário, o Registro REAL (Itália)9, o Registro Western Denmark10 e o registro STENT11 (EUA) (figura 1) vieram demonstrar que pacientes que evoluíam com aumento na necessidade de nova intervenção apresentavam maior mortalidade na evolução de longo prazo, a despeito de taxas semelhantes de infarto, trombose e outras variáveis passíveis de interferir na sobrevida pós-intervenção.

Em nosso país, o maior registro de uso de stents farmacológicos, o DESIRE (Drug-Eluting Stent in Real world), conduzido no Hospital do Coração, São Paulo, conta hoje com 2.081 pacientes tratados exclusivamente com estes novos dispositivos e apresenta taxa de reestenose de 3,2% aos cinco anos de evolução clínica, com incidência de óbito cardíaco (2,5%), infarto do miocárdio (3,3%) e trombose de stent (1,6%) consideravelmente baixos, confirmando a eficácia e segurança dos stents farmacológicos quando utilizados rotineiramente na prática diária12.

Para finalizarmos, é importante ressaltar que face ao conhecimento científico atual, o seguinte pode ser dito a respeito dos stents farmacológicos.

1) Sua utilização, quando comparada a dos stents não-farmacológicos, reduz a necessidade de novos procedimentos de revascularização da lesão tratada, independente do grau de complexidade do paciente ou da obstrução coronária. Do ponto de vista de custo-efetividade este benefício será menor (ou até mesmo inexistirá) quanto menos complexo for o caso a ser tratado (vasos de calibre > 3,5mm, lesões < 20mm em extensão);

2) O implante de stents farmacológico está associado com um risco maior de trombose tardia e muito tardia, sendo calculado um incremento médio de 0,2 a 0,4% desta complicação por ano decorrido do tratamento. Entretanto, não há evidencias que esta complicação se traduza em maior taxa de infarto ou mortalidade no seguimento clínico tardio (até quatro anos) quando comparado aos stents não-farmacológicos;

3) No que se refere à mortalidade tardia, embora a maioria dos estudos aponte para uma igualdade entre os dois tipos de stent, começam a surgir alguns indícios que o stent com fármaco possa reduzir este evento, especialmente em pacientes mais complexos onde a reestenose pode resultar em óbito (por exemplo, lesão de tronco de coronária esquerda, multiarteriais diabéticos com disfunção ventricular, etc.).

Referências
1. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M, Colombo A, Schuler G, Barragan P, Guagliumi G, Molnàr F, Falotico R; RAVEL Study Group. Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity Balloon-Expandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002 Jun 6;346(23):1773-80.
2. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, Dudek D, Fort S, Schiele F, Zmudka K, Guagliumi G, Russell ME; TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation. 2003 Aug 19;108(7):788-94.
3. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Schühlen H, von Beckerath N, Ulm K, Wessely R, Dirschinger J, Schömig A; ISAR-DIABETES Study Investigators. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med. 2005 Aug 18;353(7):663-70.
4. Kim YH, Park SW, Lee SW, Park DW, Yun SC, Lee CW, Hong MK, Kim HS, Ko JK, Park JH, Lee JH, Choi SW, Seong IW, Cho YH, Lee NH, Kim JH, Chun KJ, Park SJ; Long-DES-II Study Investigators. Sirolimus-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent for patients with long coronary artery disease. Circulation. 2006 Nov 14;114(20):2148-53.
5. Morice MC, Colombo A, Meier B, Serruys P, Tamburino C, Guagliumi G, Sousa E, Stoll HP; REALITY Trial Investigators. Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Feb 22;295(8):895-904.
6. Cook S, Wenaweser P, Togni M, Billinger M, Morger C, Seiler C, Vogel R, Hess O, Meier B, Windecker S. Incomplete stent apposition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation. Circulation. 2007 May 8;115(18):2426-34.
7. Feres F, Costa JR Jr, Abizaid A. Very late thrombosis after drug-eluting stents. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Jul;68(1):83-8.
8. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindbäck J, Nilsson T, Wallentin L; SCAAR Study Group. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1009-19.
9. Marzocchi A, Saia F, Piovaccari G, Manari A, Aurier E, Benassi A, Cremonesi A, Percoco G, Varani E, Magnavacchi P, Guastaroba P, Grilli R, Maresta A. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registry. Circulation. 2007 Jun 26;115(25):3181-8.
10. Jensen LO, Maeng M, Kaltoft A, Thayssen P, Hansen HH, Bottcher M, Lassen JF, Krussel LR, Rasmussen K, Hansen KN, Pedersen L, Johnsen SP, Soerensen HT, Thuesen L. Stent thrombosis, myocardial infarction, and death after drug-eluting and bare-metal stent coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):463-70.
11. Simonton CA, Brodie B, Cheek B, Krainin F, Metzger C, Hermiller J, Juk S, Duffy P, Humphrey A, Nussbaum M, Laurent S; STENT Group. Comparative clinical outcomes of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents: results from a large prospective multicenter registry--STENT Group. J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 25;50(13):1214-22.
12. Sousa AGMR, Costa Jr. JR, Moreira A, Costa RA, Cano MN, Maldonado GA, Abizaid A, Feres F, Mattos LA, Staico R, Pavanello R, Egito ESB, Sousa JEMR. Evolução Clínica Tardia dos Stents Farmacológicos. Segurança e Eficácia até Cinco Anos do Registro DESIRE. Rev Bras Cardiol Inv. 2007 15(3):221-227.
13. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabaté M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P, Dirksen MT, Cervinka P, Petronio AS, Nordmann AJ, Diem P, Meier B, Zwahlen M, Reichenbach S, Trelle S, Windecker S, Jüni P. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):937-48.

Legenda da Figura 1- Curva de sobrevida de pacientes tratados com stents farmacológicos vs. não-farmacológicos.
(A) metanálise de 38 estudos randomizados [18.023 pacientes]13; (B) Registro Western Denmark [12.395 pacientes]; (C) Registro STENT [2.890 pacientes] e; (D) Registro REAL [10.629 pacientes]. Conforme demonstrado nestas extensas experiências, o uso rotineiro de stent farmacológico resulta em mortalidade similar ou mesmo inferior ao stent não-farmacológico.