ArtÍculos comentados

Paclitaxel-Eluntig Coronary Stents in Patients With Diabetes Mellitus: Pooled Analysis From 5 Randomized Trials.

Autores: Ajay J. Kirtane, Stephen G. Ellis, Keith D. Dawkins, Antonio Colombo, Eberhard
Grube, Jeffrey J. Popma, Martin Fahy, Martin B. Leon, Jeffrey W. Moses, Roxana Mehran, and Gregg W. Stone.

Referencia: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51; 708-715.

Comentarios: Dr. Juan Simón Muñoz, MD, FACC.
Instituto Médico La Floresta y Hospital de Clínicas Caracas

Resumen: Con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de los stents liberadores de paclitaxel (SLP) en pacientes portadores de enfermedad arterial coronaria –no compleja- y diabetes mellitus (DM) se realizó un análisis individual de datos provenientes de pacientes (n=3.513) incluidos en 5 estudios aleatorizados, prospectivos, doble-ciego (TAXUS I-II-III-IV-V-VI), que recibieron implante de SLP (no diabéticos, 1.347 y diabéticos, 408) comparado con stent metálico (SM) (no diabéticos, 1.339 y diabéticos, 419); ambos tipos de stents manufacturados por Boston Scientific®, Natick, Massachussets. Fueron evaluados como indicadores de eficacia del stent: revascularización de la lesión tratada (RLT) y del vaso tratado (RVT), respectivamente. Muerte (cardiaca y no cardiaca), infarto del miocardio (c/s onda Q) y trombosis del stent-conforme definición de Academic Research Consortium (ARC)-, fueron identificadas como indicadores de seguridad del stent, en un seguimiento clínico tardío de 4 años. A los 4 años de seguimiento tardío, pacientes diabéticos tratados con SLP estuvieron asociados a una reducción significativa y sostenida en relación a las tasas de RLT y RVT cuando comparado con SM (12.4% vs. 24.7%, p<0.0001) y (24.4% vs. 30.2%, p=0.005) respectivamente. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes diabéticos que recibieron SLP y SM en relación a la incidencia de muerte (8.4% vs. 10.3%, p= 0.61), infarto del miocardio (6.9% vs. 8.9%, p= 0.17), o trombosis del stent (1.4% vs. 1.2%, p=0.92-por protocolo-, y 2.2% vs. 1.4%, p=0.74- por ARC definición-). En relación a la respuesta clínica tardía de los pacientes diabéticos insulino-requirientes que recibieron SLP y SM, estos últimos presentaron una incidencia significativamente mayor de RLT (12,5% vs. 22.9%, p=0.009), no así, en relación a las tasas de RVT, muerte, infarto del miocardio y trombosis del stent, donde no se reportaron diferencias significativas.

Conclusión del estudio: En este meta-análisis de 5 estudios aleatorizados que incluyeron pacientes diabéticos con enfermedad arterial coronaria obstructiva significativa-no compleja-, se sugiere que el tratamiento con implante de SLP comparado con SM es seguro y eficaz en el seguimiento clínico tardío de 4 años, sustentado por una incidencia marcadamente baja de revascularización de la lesión tratada, con similares tasas de muerte, infarto del miocardio y trombosis del stent.

Limitaciones del estudio: Número relativamente pequeño de pacientes, casos seleccionados por protocolos (criterios de exclusión), lo que se traduce en casos menos complejos, alejado del mundo real (mayor complejidad). Otra limitación, es la incorporación en varios de los estudios de ambos tipos de liberación (lenta y moderada) de SLP, esta última no comercializada. Sin embargo, no han sido descrito diferencias clínicas entre estos 2 tipos de versiones en estudios comparativos. Finalmente, la estrategia terapéutica control en estos estudios fue el implante de SM, sin tomarse en cuenta otras alternativas como cirugía de revascularización miocárdica y/o tratamiento médico optimizado.

Potencial Conflicto de Interés: Autores reciben soporte financiero para investigación, honorarios como consultores y para conferencias de varias empresas, incluyendo, a Boston Scientific, excepto Dr. Moses.

Aplicabilidad en el contexto actual: Los resultados que se presentan en esta meta-análisis refuerzan los beneficios marcadamente mayores y sostenidos (4 años) del tratamiento con el uso de los stents liberadores de paclitaxel cuando comparado con stents metálicos en pacientes diabéticos y sus sub-grupos. Un beneficio que se fundamenta en la reducción de re-estenosis y la necesidad de RLT, así como, la incidencia similar respecto a muerte, infarto del miocardio y trombosis del stent, esta última, de gran interés por lo controversial de su presencia tardía. Sin embargo, estos resultados contrastan con los hallazgos recientemente reportados del T-SEARCH registry1, en el cual el beneficio de los SLP comparados con los SM fueron atenuados a los 2 años de seguimiento tardío conforme al análisis ajustado a la tendencia de eventos cardíacos (propensity-adjusted analyses). Sin ninguna duda, la definición metodológica del T-SEARCH, como un “registro del mundo real”, se traduce en la presencia de casos de mayor complejidad que aquellos que están incluidos en la actual meta-análisis. Por otro lado, los resultados relacionados a la sobrevida libre de nueva revascularización a largo plazo en pacientes diabéticos tratados con otros stents medicados (stents liberadores de sirolimus) son también significativamente superiores como están reportados en diferentes estudios 1,2-10. En una reciente meta-análisis donde se evaluaron 4 estudios aleatorizados, prospectivos, doble ciego usando stents liberadores de sirulimus (RAVEL, SIRIUS, C-SIRIUS, E-SIRIUS)12 en 428 pacientes diabéticos con enfermedad arterial coronaria –no compleja-, se documentó una mayor mortalidad comparado con los pacientes diabéticos que recibieron SM (12.2% vs. 4.4%, p=0.004) en el seguimiento tardío de 4 años, asociado a una incidencia mayor de trombosis tardía del stent (11 casos vs. 3 casos); en contraste, con la presente meta-análisis donde la incidencia de trombosis del stent fue similar en ambos grupos (SLP, 4 casos vs. SM, 5 casos). Finalmente, el futuro inmediato nos apunta a la realización de nuevos estudios aleatorizados con mayor poder estadístico, en pacientes diabéticos con lesiones más compleja (mundo real) que los incluidos hasta ahora y que permita comparar el uso de los stents medicados con otras alternativas terapéuticas como cirugía de bypass coronario y/o tratamiento médico optimizado (BARI II-D, CARDia y FREEDOM Trials).

Puntos de discusión: ¿Eventos cardíacos mayores o seguridad y eficacia?. En esta meta-análisis fue planteada una nueva formulación de los objetivos finales primarios también llamados “primary end-points”. Esta clásica terminología aplicada a partir de los años 90´ en los estudios de investigación cardiovascular especialmente aquellos relacionados a las intervenciones coronarias percutáneas, permitió la “standarización” de eventos cardiacos mayores o MACE (Mayor Adverse Cardiac Events) constituido por: muerte, infarto del miocardio y nueva revascularización del vaso tratado, como los objetivos finales primarios. De manera interesante, apreciamos que dichos “end-points” ya no se dirigen hacia la identificación de los eventos compuestos (en su conjunto), sino que, están metodológicamente aunado a la terminología cronológica de la “medicina basada en evidencias- MBE-” por medio de sus 4 pilares: Seguridad (¿efectos colaterales?), Eficacia (>beneficio/riesgo, en condiciones óptimas y/o adecuadas), Efectividad (>beneficio/riesgo, en el mundo real) y Eficiencia (Costo/beneficio aceptable). En este sentido, la búsqueda de seguridad y eficacia como objetivos finales primarios, corresponden a las 2 primeras etapas en la investigación de la MBE para cualquier elemento terapéutico (dispositivos, nuevas drogas, entre otros) que en el caso de la presente meta-análisis fueron abordadas de forma satisfactoria (seguridad: muerte, infarto y trombosis del stent y eficacia: RLT y RVT, de los SLP en pacientes diabéticos), siguiéndole entonces, la búsqueda y comprobación de su efectividad y eficiencia. La aplicación de estos nuevos objetivos finales primarios (desde el punto de vista conceptual) considero que estaban intrínsicamente plasmados en la descripción de los MACE, sin embargo, me parece una justa delineación metodológica en la percepción, a veces dispersa, del porqué y el cómo del método científico aplicado a la medicina.

Otras citaciones:
1. Daemen J, Garcia-Garcia HM, Kukreja N, et al. The long-term value of sirolimus- and paclitaxel-eluting stents over bare metal stents in patients with diabetes mellitus. Eur Heart J 2007;28:26 –32.
2. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, et al. Paclitaxel-eluting or sirolimuseluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med 2005;353:663–70.
3. Lopez-Minguez JR, Nogales JM, Morales A, Alonso R, Gonzalez R, Merchan A. Clinical and angiographic follow-up in patients with Cypher or Taxus stents in populations with high percentage of trial-excluded lesions. Cardiovasc Revasc Med 2005;6:92– 8.
4. Saia F, Piovaccari G, Manari A, et al. Clinical outcomes for sirolimuseluting stents and polymer-coated paclitaxel-eluting stents in daily practice: results from a large multicenter registry. J Am Coll Cardiol 2006;48:1312– 8.
5. Stankovic G, Cosgrave J, Chieffo A, et al. Impact of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents on outcome in patients with diabetes mellitus and stenting in more than one coronary artery. Am J Cardiol 2006;98:362– 6.
6. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R, et al. Sirolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting stents in the treatment of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2006;98:187–92.
7. Cosgrave J, Agostoni P, Ge L, et al. Clinical outcome following aleatory implantation of paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents in complex coronary lesions. Am J Cardiol 2005;96:1663– 8.
8. Stettler C, Allemann S, Egger M, Windecker S, Meier B, Diem P. Efficacy of drug eluting stents in patients with and without diabetes mellitus: indirect comparison of controlled trials. Heart 2006;92: 650–7.
9. Ong AT, Aoki J, van Mieghem CA, et al. Comparison of short- (one month) and long- (twelve months) term outcomes of sirolimus- versus paclitaxel-eluting stents in 293 consecutive patients with diabetes mellitus (from the RESEARCH and T-SEARCH registries). Am J Cardiol 2005;96:358–62.
10. Morice MC, Colombo A, Meier B, et al. Sirolimus- vs paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:895–904.


Nombre e Institución: Dr. Juan Simón Muñoz, MD, FACC.
Instituto Médico La Floresta y Hospital de Clínicas Caracas.