Artículos Comentados

Long-Term Outcomes with Drug-eluting Stents versus Bare-Metal Stents in Sweden: Registro SCAAR – Una herida superficial, pero con una cicatriz profunda...

Autores: Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, et al.

Referencia: N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):1009-19. Epub 2007 Feb 12.

Comentarios: José de Ribamar Costa Jr., Dimytri Siqueira, Rodolfo Staico, Ricardo A. Costa
Departamento de Hemodinámica / Instituto Dante Pazzanese de Cardiología

IIntroducción:
Después de los resultados preliminares de diversos estudios multicéntricos randomizados mostrando la superioridad de los stents farmacológicos (SF) sobre los stents no farmacológicos (SNF) en reducir la reestenosis, estos nuevos dispositivos tuvieron su uso clínico liberado por varias agencias reguladoras, incluyendo Food and Drug Administration (FDA), y fueron ampliamente incorporados a la práctica intervencionista.

Clíc para ampliar

A partir de entonces, los SF pasaron a ser utilizados en situaciones diversas de complejidad, algunas nunca antes evaluadas en los ensayos clínicos controlados, constituyendo el llamado uso “off label”. Luego surgieron los primeros casos de trombosis tardía (después del 1º mes del procedimiento) de estas endoprótesis nuevas, acompañados de algunos relatos anátomo-patológicos apuntando para la posible ocurrencia de (1) reacciones inflamatorias locales en la pared vascular tratada con SF, y (2) retardo pronunciado en el proceso de reendotelización vascular en algunos (raros) individuos, llevando a la exposición de las astas metálicas del SF y riesgo mayor de trombosis.

Ante estos cuestionamientos con respecto a la seguridad de los SF y en ausencia de estudios randomizados con tan numerosa población de pacientes y lesiones complejas, los cardiólogos volvieron su atención hacia los resultados de la práctica clínica, a través de los grandes registros internacionales, como por ejemplo, SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty), que engloba toda la experiencia con estos nuevos dispositivos en Suecia.

Delineamiento del Estudio:
Estudio tipo registro, abarcando todos los pacientes tratados con SF y SNF en el período de 1 de enero de 2003 a 31 de Diciembre de 2004, en los 26 centros autorizados a realizar angioplastía coronaria en Suecia. Este registro fue exclusivamente costeado por la Agencia Nacional de Salud de Suecia. Los datos clínicos de los pacientes y de los procedimientos eran entrados directamente por los centros involucrados, en un banco de datos en internet, y la validad de la información registrada era aleatoriamente monitorada, obteniéndose al final del estudio una correspondencia de 95,2% entre las informaciones entradas al banco de datos y lo averiguado en el prontuario de los pacientes. La elección por el tipo de stent que será utilizado (SF versus SNF) cabía exclusivamente a los operadores y centros participantes del registro.

Objetivos:

Primario - Comparación de la tasa combinada de óbito e infarto agudo del miocárdio (IAM) entre pacientes tratados con SF y SNF.
Secundario - Comparación de la tasa isolada de óbito, IAM, necesidad de nueva intervención y reestenosis.

Resultados:
En el período de dos años del registro, 19.771 pacientes fueron tratados con 37.750 stents. De este total, 13.738 individuos fueron tratados con SNF (70%). La población que recibió SF presentaba perfil clínico más complejo, con prevalencia mayor de diabetes mellitus (23,6% vs. 15,6%), insuficiencia cardiaca (8,1% vs. 7,0%), e insuficiencia renal (1,3% vs. 0,9%). Del punto de vista angiográfico, la misma afirmación puede ser hecha, ya que los pacientes tratados con SF presentaban más frecuente acometimiento del territorio de la arteria descendiente anterior (62,1% vs. 38,5%) y sus vasos eran más finos (diametro < 3,0mm: 42,4% entre los pacientes tratados con SF vs. 25,8% entre los tratados con SNF) y las lesiones más grandes (extensión > 20mm: 41,8% en el grupo con SF vs. 22,1% en el grupo SNF). El SF más utilizado fue el revestido con paclitaxel (Taxus Express®, Boston Scientific), empleado en 72% de los casos.

En lo que se refiere al objetivo primario del análisis, al final de tres años no hubo diferencia significativa en óbito acordado e IAM entre los dos grupos. Sin embargo, cuando el análisis es dividido en períodos de tiempo, los autores notaron que hasta el 6º mes de evolución hubo una tasa mayor de eventos entre los pacientes tratados con SNF (incremento de 13,4 nuevos eventos a cada 1.000 pacientes que recibieron SNF). Entre el 6º mes y el 3º año de acompañamiento hubo una inversión en los hallazgos, con un riesgo mayor de eventos acordados en el grupo tratado con SF (RR 1,20; IC 95% 1,05-1,37).

En el análisis individual de los eventos se observó, también después del 6º mes de evolución, riesgo mayor de óbito entre los pacientes tratados con SF (RR 1,18; IC 95% 1,04-1,35).

En lo que se refiere a riesgo de IAM, hasta el 6º mes este fue menor entre los pacientes que recibieron SF. Entre el 6º y el 12 mes hubo una mayor incidencia de IAM en el grupo SF y al final del 3º año, hubo una tendencia, no significativa, de más IAM en el grupo SF (RR 1,12; IC 95% 0,95-1,32).

A su vez, los pacientes tratados con SF tuvieron reducción en la tasa de nuevos procedimientos, ya sean percutáneos (RR 0,90; IC 95% 0,82-0,98) o quirúrgicos (RR 0,54; IC 95% 0,42-0,70). Hubo también una reducción significativa en la ocurrencia de reestenosis entre esos pacientes (3,6% vs. 5,9% entre los tratados con SNF, RR 0,40; IC 95% 0,31-0,51).
En ninguno de los objetivos evaluados hubo diferencia en los resultados según el tipo de SF implantado (Cypher® ou Taxus®).
Conclusiones
En el registro SCAAR, pacientes tratados con SF presentaron riesgo 18% mayor de óbito en el seguimiento clínico a largo plazo cuando comparados a los pacientes tratados con SNF. En números absolutos, esto representa un aumento en el riesgo de óbito de 0,5% al año, a partir del 6º mes de evolución. El óbito acordado / IAM tuvo un incremento de 20% (0,5 a 1,0% al año, después del 6º mes) entre los pacientes tratados con SF. En contrapartida el riesgo de reestenosis foi reducido en 60% con estos nuevos dispositivos. Con base en estos hallazgos, Lagerqvist et cols. preconizaron la no utilización de SF en las indicaciones “off label”, restringiendo por lo tanto el uso de esta nueva tecnología para subgrupos de pacientes y lesiones donde el resultado tardío ya se mostraba seguro y efectivo en ensayos controlados (indicaciones “on label”).

Comentarios sobre el Registro:
Aunque el registro SCAAR haya englobado una gran y compleja casuística, con acompañamiento clínico bastante extenso, algunos aspectos del estudio son pasibles de crítica.

El primer punto que merece reflexión es el hecho de que apenas 30% de la población total hizo uso de SF en el período de 2003/2004 en Suecia. La ausencia de randomización llevó a una clara seleción de los casos más complejos para ser tratados con estos nuevos stents y eso queda bien demostrado cuando comparamos el perfil clínico y angiográfico de los dos grupos. Con los excelentes resultados de los SF en los ensayos clínicos randomizados, los cardiologistas se motivaron a tratar percutáneamente pacientes que en el pasado en general eran considerados para abordaje cirúrgico, como los multiarteriales con lesiones difusas, aquellos con lesión en el tronco de la coronaria izquierda, etc. No es ningún secreto que se aumenta la tasa de complicaciones, incluyendo óbito e IAM, cuando se aumenta la complejidad de la población tratada. Aunque los autores hayan utilizado un escore de propensión en el intento de ecualizar los grupos del punto de vista estatístico, sin duda esta diferencia en el perfil de las cortes comparadas tuvo influencia en el resultado final del análisis. La mayor prueba de este hecho es que cuando el mismo grupo introduce los resultados del año de 2005, cuando los SF pasaron a ser utilizados en prácticamente 50% de los casos y en población con perfil más semejante a la tratada con SNF, los resultados del registro se modifican completamente, según presentación hecha durante el Transcatheter Cardiovascular Therapeutics de 2007 en Washington (vea figura 1).

Otro hecho que merece destaque es la terapia antiagregante utilizada en el registro. Apenas 60% de los pacientes tratados con SF y 51% de los que recibieron SNF estaban en uso de tienopiridínicos. Aunque el subuso haya ocurrido en demasia en ambos grupos, debido al hecho de que los SF inhiben de forma más potente la reendotelización, este grupo fue ciertamente más penalizado. Se suma a eso el hecho de que en 2003 y 2004 todavía no se preconizaba la utilización del esquema anti-plaquetário doble por el período mínimo de un año. Siendo así, la gran mayoría de estos pacientes recibieron la medicación por lo máximo seis meses, lo que hoy se cree ser insuficiente, especialmente en situaciones más complejas.

Pesa todavía el hecho de Taxus® haber sido el SF predominantemente utilizado en este registro (70% vs. 30% de Cypher®). Aunque la mayor parte de los estudios randomizados apunte para una equivalencia en eficacia entre estos SF, una reciente metanálisis envolviendo 18.000 pacientes incluidos en diversos estudios randomizados y acompañados clínicamente por cuatro años, demostró que los individuos tratados con Taxus® tenían maior probabilidad de presentar trombosis tardía, no existiendo diferencia en la comparación entre Cypher® y SNF (Cypher® vs Taxus®: HR 0,37; IC 95% 0,15-0,63; Taxus® vs. SNF: HR 2,84; IC 95% 1,88-8,05 y Cypher® vs. SNF: HR 1,09; IC 95% 0,63-2,10)1.
Incluso con todas estas limitaciones, los resultados preliminares del registro SCAAR tuvieron fuerte impacto en la utilización de los SF en el mundo. En Suécia, país de origen de este estudio, el uso de estas nuevas endoprótesis fue reducido para menos de 30% en 2006. Países como Inglaterra llegaron a prohibir temporariamente el uso de los SF. En EUA, la tasa de utilización de los SF, que en 2005 se acercaba al 80%, fue reducida para cerca de 50%.
Recientemente, grandes registros bien conducidos del punto de vista científico y englobando millares de pacientes con amplio espectro de complejidad clínica y angiográfica demostraron que en el “mundo real” el uso de estos nuevos stents no sólo reduce la necesidad de nueva intervención, como se asocia a tasas de infarto y trombosis semejantes a las descritas después de la utilización de stents sin fármaco.

Merece consideración el impacto clínico de la reestenosis de los stents. Hasta hace algunos años atrás se llegó a pensar que la reestenosis sería un proceso “benigno”, una vez que la mayoría de los enfermos que presentaban reobstrucción del stent cursaban asintomáticos o con angina estable. Pero recientemente, estudios como el Registro de Ontário2 (> 7.000 pacientes – mortalidad en 3 años: SF 5,5% vs. SNF 7.8%, p<0.001), el Registro Western Denmark3 (12,395 pacientes – mortalidad en 2 años: SF 6,4% vs. 7,9%, p=0,004), el registro STENT4 (3.000 pacientes en EUA – mortalidad en 3 años: SF 5,9% vs SNF 11,4%, p=0,001), y el Registro REAL5 (> 10.000 pacientes en Itália – mortalidad en 2 años: SF 10,9% vs. SNF 12,3%, p=0.35) vinieron a demostrar que pacientes que evoluían con aumento en la necesidade de nueva intervención presentaban mayor mortalidad en la evolución a largo plazo, con respecto a tasas semejantes de infarto, trombosis y otras variables pasibles de interferir en la sobrevida pos intervención. Por lo tanto, hoy ya hay varias evidencias de que los SF pueden incluso aumentar la sobrevida cuando comparados a los SNF, especialmente en poblaciones de alto riesgo para reestenosis.

Otras citaciones:
1- Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A, Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabaté M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P, Dirksen MT, Cervinka P, Petronio AS, Nordmann AJ, Diem P, Meier B, Zwahlen M, Reichenbach S, Trelle S, Windecker S, Jüni P. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):937-48.
2- Tu JV, Bowen J, Chiu M, Ko DT, Austin PC, He Y, Hopkins R, Tarride JE, Blackhouse G, Lazzam C, Cohen EA, Goeree R. Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario. N Engl J Med. 2007 Oct 4;357(14):1393-402.
3- Jensen LO, Maeng M, Kaltoft A, Thayssen P, Hansen HH, Bottcher M, Lassen JF, Krussel LR, Rasmussen K, Hansen KN, Pedersen L, Johnsen SP, Soerensen HT, Thuesen L. Stent thrombosis, myocardial infarction, and death after drug-eluting and bare-metal stent coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):463-70.
4- Simonton CA, Brodie B, Cheek B, Krainin F, Metzger C, Hermiller J, Juk S, Duffy P, Humphrey A, Nussbaum M, Laurent S; STENT Group. Comparative clinical outcomes of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents: results from a large prospective multicenter registry--STENT Group. J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 25;50(13):1214-22.
5- Marzocchi A, Saia F, Piovaccari G, Manari A, Aurier E, Benassi A, Cremonesi A, Percoco G, Varani E, Magnavacchi P, Guastaroba P, Grilli R, Maresta A. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registry. Circulation. 2007 Jun 26;115(25):3181-8.