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Comparison of vascular response to zotarolimus-eluting stent versus sirolimus-eluting stent: Intravascular ultrasound results from ENDEAVOR III

Akiyoshi Miyazawa, MD, Junya Ako, MD, Yoichiro Hongo, MD, Seung-Ho Hur, MD, PhD, Ichizo Tsujino, MD, PhD, Brian K. Courtney, MD, Ali H.M. Hassan, MD, David E. Kandzari, MD, Yasuhiro Honda, MD, and Peter J. Fitzgerald, MD, PhD for the ENDEAVOR III Investigators

Stanford University Medical Center, Stanford, CA, and Duke Clinical Research Institute, Durham, NC.

Am Heart J 2008;155:108-13.

Fundamento: O propósito deste estudo foi de investigar a resposta vascular dos Stents farmacológicos com zotarolimus (ZES) e com sirolimus (SES) usando ultra-som intracoronário (USIC).

Método: Dados foram obtidos do “Endeavor Drug-Eluting Coronary Stent System vs. the Cypher Sirolimus-Eluting Coronary Stent System in De Novo Native Coronary Artery Lesions (ENDEAVOR) III”, um estudo randomizado comparando ZES e SES no tratamento de lesões ‘de novo’ em artérias coronárias. USIC seriado (imediatamente pós-procedimento e após seguimento de 8 meses) foi obtido em 258 pacientes (190 ZES, 68 SES).

Resultados: Após 8 meses, ZES teve maior percentual de índice de volume neointimal (ZES 1,1 ± 0,8 mm3/mm vs SES 0,2 ±0,1 mm3/mm, P < ,01), resultando em menor índice de volume luminal (6,0 ± 2,0 mm3/mm vs 7,0 ± 2,1 mm3/mm, P < ,05). ZES mostraram maior cobertura neointimal detectável por USIC (50,2% vs 10,5%, P < ,01) e maior espessamento médio neointimal (0,19 ± 0,07 mm vs 0,10 ± 0,06 mm, P < ,01). ZES tiveram uma incidência significativamente menor de aposição tardia incompleta adquirida.

Conclusões: ZES estão associados a quantidade significativamente maior de hiperplasia neointimal comparados aos SES. Esta hiperplasia se distribui ao longo de todo o Stent no seguimento de 8 meses.

COMENTÁRIO EDITORIAL
Com o surgimento dos Stents liberadores de fármacos (DES), uma nova etapa iniciou-se no campo das intervenções coronárias percutâneas, anunciando o “fim da reestenose”. Como sabemos, apesar da notável redução da reestenose clínica, o surgimento de casos de trombose tardia levantou sérios questionamentos sobre a indicação apropriada destes Stents na prática médica. A chamada “2ª geração de DES” surgiu com o desafio de melhorar o padrão de segurança e, ao menos, manter a eficácia clínica alcançada pelos Stents pioneiros no controle da reestenose.

O Stent Endeavor utiliza o Zotarolimus como fármaco antiproliferativo, que tem estrutura e mecanismo de ação semelhantes ao Sirolimus, cujo sucesso está bem estabelecido nos Stents Cypher. No estudo ENDEAVOR III, eles foram comparados diretamente e o Endeavor se mostrou inferior ao Cypher em relação ao objetivo primário que foi a perda tardia segmentar (in-segment late loss) na avaliação angiográfica após 8 meses. Não obstante, esta diferença não provocou impacto clínico após 9 meses de seguimento.

No estudo publicado por Miyazawa A e cols., alguns aspectos da resposta vascular a estes Stents são elucidados. Através da ultra-sonografia intracoronária (USIC), os autores demonstram que o Endeavor provoca maior quantidade de hiperplasia neointimal que se distribui ao longo do Stent. O percentual de obstrução causado pelo volume neointimal foi cerca de 8x maior com o Endeavor (16,1±10,8% vs. 2,7±3,1%, respectivamente Endeavor vs. Cypher).

Estes valores são consistentes com estudos prévios de ambos Stents e admite-se que representam o poder antiproliferativo de cada um, apesar de, por si só, não implicar necessariamente em eficácia clínica diferente. Mesmo com um volume neointimal maior, a redução luminal pode não ser suficiente para provocar isquemia com conseqüente necessidade de nova intervenção. De fato, observou-se um espessamento médio de 0,19 mm com o Endeavor, valor mínimo para causar redução significativa de diâmetro luminal. Achados semelhantes foram observados em estudos com o Stent Taxus (Weissman NJ e cols).

Como as características demográficas do estudo não são das mais complexas (30% de diabéticos, vasos com diâmetros médios de 2,8mm e extensão de lesão de cerca de 15mm, lesões ‘de novo’ em coronárias nativas), fica a dúvida se estes resultados permaneceriam em situações de maior risco.

Os dados revelam ainda que, em média, apenas 10% da superfície dos Stents Cypher estavam cobertos por tecido neointimal detectável pelo USIC, comparados a 50% nos Stents Endeavor, diferença estatisticamente significativa. Considerando o potencial trombogênico da exposição das estruturas dos Stents, é desejável que a completa reendotelização do segmento ocorra rapidamente. Contudo, a relação entre a detecção de neo-íntima com reendotelização adequada e redução de eventos clínicos ainda permanece desconhecida.

Por fim, são dignos de nota os dados referentes à aposição incompleta tardia adquirida (late acquired ISA). Houve 4 casos com Stents Cypher (5,9%) contra apenas um com Endeavor (0,5% - p= 0,02). Diferentemente deste, todos os casos com Cypher apresentavam remodelamento positivo do vaso. Embora de modo ainda não conclusivo, suspeita-se que esta condição favoreça o surgimento de eventos trombóticos mais tardios.

As principais limitações do estudo se relacionam a eventuais vieses de seleção. Foram incluídos 258 pacientes, apenas 62% dos 419 pacientes que alcançaram sucesso no procedimento no estudo original. O modelo de randomização (3 Endeavor para um Cypher) expõe o grupo com Cypher a interpretações equivocadas pelo número pequeno de casos. Também a resolução limitada do USIC não permite uma análise mais acurada do processo de reendotelização.

Estudos como este, de Miyazawa A e cols., nos ensinam sobre o processo de reparação vascular provocado por cada um destes Stents, ajudam a identificar diferenças entre eles e melhoram nossa capacidade de estimar previsões sobre características de eficácia e segurança. Todavia, as respostas às principais questões relacionadas à aplicação clínica dos vários tipos de DES virão de estudos maiores, mais longos e que comparem diretamente estes Stents, levando em conta objetivos clínicos mais relevantes.

Jorge A. N. Guimarães
Editor-Associado