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Distribuição cumulativa do MLD pré, pós e no FU em 31 pacientes.

Resumo: O objetivo do estudo foi avaliar prospectivamete a evolução de uma cohort de pacientes de alto risco angiográfico e/ou clínico para reestenose intra-stent nos quais foram implantados o stent capturador de células progenitoras de endótélio (EPC). O Genous R-stentTM é um stent coronário de aço inoxidável recoberto por anticorpos com especificidade para a superfície antigênica das EPC, desenhado para promover a formação de uma camada funcional confluente de células endoteliais sobre o dispositivo; em teoria, isto poderia resultar na prevenção da trombose e dareestenose. Entre Novembro/2005 e Março/2007, 80 pacientes receberam 93 stents capturadores de EPC no Campus Bio-Medico, University of Rome. Os Pacientes selecionados tinham duas ou mais das seguintes características de alto risco: diabetes mellitus (33%), síndromes coronarianas agudas (73%), disfunção ventricular esquerda (8%), intervenção em múltiplos vasos (9%) e lesões B2/C (56%). Clopidogrel foi administrado por apenas dois meses após o procedimento. O sucesso do implante foi observado em 79/80 pacientes (98%), sem a ocorrência de IAM, morte hospitalar ou cirurgia de emergência; Nenhum paciente teve trombose aguda ou subaguda de stent. FU clínico foi possível em 78 pacientes (média de seguimento de 14 ± 4 meses): morte não cardíaca ocorreu em um paciente e IAM em outro; nenhum paciente requereu cirurgia de revascularização miocárdica; 10 pacientes (13%) requereram revascularização da lesão alvo (TLR); três (4%) tiveram reintervenção em um vaso não alvo. A análise através da curva de Kaplan–Meyer mostrou uma sobrevida livre de eventos de 86% e curva de sobrevida livre de TLR de 90% aos 18 meses. A perda tardia observada em 31 pacientes que tiveram FU angiográfico foi 0,88 ± 0,62 mm, com reestenose angiográfica de 19% e TLR de 5% nesse subgrupo.

Conclusões: O stent capturador de EPC é seguro e efetivo, com resultados imediatos e em médio prazo satisfatórios, sem se associar a trombose tardia ou muito tardia de stent.

Limitações: Estudo do tipo observacional, com número pequeno de pacientes, realizado em um único centro. Não havia comitê independente ou adjudicação dos eventos clínicos. A pequena amostra e o tempo curto de FU não garante a inexistência de trombose muito tardia. Não é possível através desse modelo comparar a eficácia desses stents com os tradicionais DES ou mesmos com BMS. Apesar dessas limitações, os autores acreditam que esses stents, dada a sua segurança e eficácia possam ser incorporados ao arsenal disponível para ICP, sobretudo em grupos especiais, como por exemplo, aqueles nos quais a terapia antiplaquetária dupla não possa ser muito longa.

Comentários: Os DES tradicionais são baseados na premissa do retardo da “cicatrização” do vaso que se inicia logo após o implante do stent. A resposta cicatricial inadequada leva em última instância a reestenose intra-stent (RIS). Os DES ao bloquearem essa resposta controlaram de forma efetiva a RIS. Dentro desse cenário, a estagnação observada na era dos BMS devido ao temor da RIS, no que concerne ao tratamento de lesões de grande complexidade foi superada. As ICP contemporâneas incluem no seu modelo “off-label” o tratamento de multiarteriais, lesões extremamente longas, oclusões crônicas, TCE, diabéticos, etc; situações claramente pouco resolvidas até então com os BMS. Entretanto, após a euforia dos primeiros ensaios clínicos randomizados, questões relacionadas a trombose desses novos dispositivos e mesmo a não eliminação da RIS, permitem que novas estratégias sejam buscadas para o tratamento percutâneo da DAC sintomática. Como ponto crítico associado aos DES está a obrigatória longa duração da terapia antiplaquetária com aspirina e clopidigrel, sob pena da trombose tardia e muito tardia dos stents. A trombose dos DES é sem dúvida multifatorial, sendo implicados mecanismos associados ao procedimento, as características do paciente, da lesão, do próprio stent, do polímero e, como enfatizamos anteriormente, da terapia anti-plaquetária. Mas, a propriedade “anti-cicatricial” é de longe a principal responsável pela trombose tardia e muito tardia associada aos DES. A resposta natural ao trauma produzido pelo implante do stent é a cicatrização do vaso, que consiste em última instância na reendotelização das hastes por células endoteliais desejavelmente funcionais. As drogas que bloqueiam o ciclo celular, independente do seu mecanismo de ação, inibem não apenas a proliferação e migração das células musculares lisas, mas, também retardam a multiplicação das células endoteliais satélites ao trauma. A não completa reendotelização (ou a presença de endotélio disfuncionante) deixa as hastes dos stents descobertas, com grande probabilidade de gerarem fenômenos trombóticos. Essa propriedade “anti-cicatricial” não depende da plataforma do stent (aço ou cobalto-cromo) ou do tipo de polímero, mas da própria droga. Portanto, os DES de nova geração, até provem em contrário, continuarão a se associar com trombose tardia e muito tardia.

A alternativa lógica para essa “armadilha” seria a utilização de stents “pró-cicatriciais”. Os resultados apresentados no estudo do Miglionico, embora não sejam impressionantes, põe em discussão essa alternativa e incentiva a realização de estudos controlados com esse stent. No estudo desse autor e seus colaboradores, não foi observada trombose de stent, a despeito da utilização da dupla terapia antiplaquetária por apenas dois meses. O Genous R StentTM (Orbus Neich, Fort Lauderdale, Florida) consiste em um stent coronário de aço inoxidável 316L, coberto com uma matriz biocompatível. Através de ligação covalente a essa matriz, uma camada de anticorpo monoclonal murino CD34 humano é aderida. Esse anticorpo é especialmente dirigido para as células que expressam o antígeno CD34+, que é específico para o antígeno de superfície presente nas células progenitoras de endotélio (EPC) circulantes. No stent, esses anticorpos criam uma camada de imuno-afinidade que preferencialmente capturaram as EPC circulantes, atingindo assim o efeito “pró-cicatricial”.

No registro HEALING-FIM (First in Man) foram avaliadas a segurança e aplicabilidade do stent GENOUS em 16 pacientes com lesões de novo em único centro (Thoraxcenter, Rotterdam, The Netherlands). Os pacientes com angina estável receberam um stent GENOUS (13 a 18 mm de extensão) para lesões únicas, em vasos com diâmetro de referência entre 2,5 a 3,5 mm. No protocolo foi indicado apenas um mês de clopidogrel. Sucesso clínico e angiográfico do procedimento foi obtido nos 16 pacientes. A taxa de eventos cardíacos e cerebrovasculares adversos maiores (MACCE) foi de 6,3% devido a um caso de revascularização do vaso alvo clinicamente dirigida. No seguimento de seis meses a perda tardia foi de 0,63 + 0,52 mm e o percentual de obstrução do stent foi de 27,2 + 20,9%. Esse primeiro estudo mostrou que o stent GENOUS é seguro e aplicável em seres humanos.

No estudo HEALING II foram avaliadas a segurança e capacidade de reendotelização relacionada ao stent GENOUS em 63 pacientes de 10 centros da Holanda, Bélgica e Alemanha. Nesse estudo foram incorporadas modificações no design do stent, método de esterilização e cobertura com anticorpos. O seguimento angiográfico e ultra-sonográfico foi realizado aos 6 e 18 meses. Os níveis séricos circulantes de EPC foram medidos através de citometria de fluxo e correlacionados aos achados angiográficos e ultra-sonográficos. O seguimento angiográfico de 6 meses (58/63 pacientes) mostrou uma perda tardia de 0,78 ± 0,39 mm e uma reestenose binária de 17,2% (10/58). Não foram observados eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) aos 30 dias. Houve uma forte correlação entre a perda tardia intra-stent e os níveis séricos de EPC circulantes em 6 meses (R = 0,727). Aos 9 meses a incidência de ECAM foi 7,9% (1,6% de morte cardíaca e 6,3% de revascularização clinicamente dirigida), mas nenhum no grupo de pacientes com títulos de EPC normais (27 pacientes). Todos os demais pacientes se mantiveram livres de ECAM aos 18 meses. Além do mais, a angiografia coronária (30 pacientes) revelou uma diminuição na perda tardia de 0,71 mm aos 6 meses para 0,58 mm aos 18 meses. Essas mudanças na perda tardia se correlacionaram com as mudanças nos títulos de EPC. Também ficou demonstrada relação entre os níveis de EPC e administração prévia de estatinas.

O conceito “pró-cicatricial” desse stent parece lógico, atrativo e fascinante. Mas, existem certas questões que causam inquietudes: Esse stent depende diretamente dos níveis de EPC circulantes para se25.04.2008 II. Idade avançada, diabetes, hipertensão, colesterol elevado diminuem o número de EPC circulantes, além de reduzir sua funcionalidade. Embora essa resposta possa ser melhorada com o pré-tratamento com estatinas por duas semanas, algumas situações clínicas emergenciais não permitem essa estratégia.

O que nos aguarda é testarmos o modelo da “pró-cicatrização” contra os tradicionais DES e BMS em ensaios clínicos controlados. Assim, o ”tempo” dirá se essa estratégia é segura e eficaz, como o fez com os DES.

Referências:

J. AIRTON ARRUDA, MD, PhD, FSCAI,
Cardiologista Intervencionista
Editor do Portal SOLACI
Vitória, ES, Brasil